Professor i medicinsk och fysiologisk kemi

Institutionen för Anatomi, Fysiologi och Biokemi 

Suppleant i Tjänsteförslagsnämnden. Tidigare vice-dekan för externa samarbeten i tre år, 2010-2013. 

Grundade och arbetar deltid i AroCell AB (www.arocell.se )

Forskning i medicinsk biokemi – nya sätt att utveckla anti-virus och anti-cancer läkemedel och vidareutveckling av biomärkörer för cell tillväxt

Min forskning är fokuserad på de enzymer som bidrar till syntes av DNA byggstenar 

Deoxyribonukleosidkinaser för bättre nucleosid läkemedel mot virus och cancer

Alla organismer behöver byggstenarna till DNA och RNA i samband med celltillväxt. De flesta organismer nysyntetiserar DNA byggstenarna från enkla beståndsdelar som aminosyror, socker och vitaminer. De flesta celler har också en alternativ syntes väg genom återanvändning av redan bildade nukleosider, d.v.s. baser och socker, som finns i födan eller kommer från nedbrytning av nukleinsyror i andra celler. Alla celler kan ta upp och aktivera nukleosider med hjälp av enzymer som kopplar på en fosfatgrupp och som då blir nukleosidmonofosfater vilka är negativt laddade och inte längre kan passera ut ur cellen. 

De enzymer som är ansvariga för det första steget kallas nukleosidkinaser och det är dessa som vi studerar.

Vi har i huvudsak studerat deoxyribonukleosidkinaser och det finns fyra olika enzym i däggdjursceller; två i cytosolen, tymidinkinas 1 (TK1) och deoxycytidinkinas (dCK) och i mitokondrierna finns thymidinkinas 2 (TK2) och deoxyguanosinkinas (dGK). Under senare år har också monofosfatkinaserna, i första hand de som fosforylerar thymidine och cytidine nukleotiderna studerats i vår grupp.

Vi har kartlagt dessa enzymer sedan flera år och beskrivit dess egenskaper från mus och människa och under senare år också från bakterier. Arbetet baseras på kloning av enzymen och uttryck av rekombinanta enzym i E. coli för biokemiska och strukturbiologiska undersökningar.

Det finns nu 60 olika enzymstrukturer rapporterad samt mer är 500 artiklar som beskriver deras biokemiska egenskaper. En relativt stor del av detta arbete har utförts i Sverige. 

Resultaten är av grundläggande art och rör principerna för hur enzymkatalysen och regleringen av substrat specificiteten sker, men också på dessa enzymers betydelse för aktiveringen av nukleosid-läkemedel som använda mot virus och cancersjukdomar.

Forskningens tillämpning

Cancer markörer utveckling för canine mammary tumörer och malignt lymfom I hundar

Cancer är en vanlig dödsorsak hos hund och människa. En biomarkör för okontrollerad celltillväxt är därför av stort värde för diagnos, prognos och övervakning av cancer. Tymidinkinas 1 (TK1) är den enda markör som kan mätas i blod som är direkt korrelerad till tumörtillväxt. TK1 i serum är sedan flera år etablerad som biomarkör i veterinär medicinen (huvudsakligen genom arbete från SLU). 

Målsättningen är att utveckla en känslig och specifik test som mäter TK1 proteinet i blod i klinisk rutin diagnostik. Vi gör också kliniska studier med prov från olika former av lymfom och bräst tumör patienter för att utvärdera testens kapacitet att identifiera de cancerpatienter som gynnas bäst av olika behandling.

Brösttumör sjukdom (CMT) är den vanligaste tumören hos tikar och incidensen är 25%, vilket gör CMT kirurgi till den vanligaste operationerna på veterinärklinikerna. Cirka 50% av tumörerna är godartade, operationen förbättrar då inte överlevnaden och ger lägre livskvalitet.

Malingt lymfom är den viktigaste blodcancern hos hund och förekommer i en hög-gradig, mycket snabbt växande form med kort överlevnad (om den inte behandlas). Det finns också en indolent (låg-gradig) form som växer långsamt och ofta inte svara på behandling. Det har i preliminära studier med nya antikroppsbaserade metoder att bestämma serum tymidinkinas visats att de kan differentiera mellan benign och malign sjukdom hos hund, vilket kan leda till optimerad och individualiserad cancer behandlingar.

Aktuella aktiviteter - klinisk utvärdering av ett ELISA-test för TK1

En preliminär testmetod för TK1 har nyligen upprättats. Klinisk utvärdering med prover från friska hundar och hundar med lymfom eller brösttumörer visade att TK1 proteinnivåerna var signifikant högre i serum från hundar med cancer jämfört med friska hundar. Denna analys utvärderas nu i större kliniska studier för dess värde i veterinärmedicin, och håller på att utvärderas av SLU Holding för eventuell kommersialisering.

Kort CV 

Education and training 

• Karolinska Institutett, MD 1980
• Karolinska Institute, Institutionen för biokemi I, PhD 1977
• Inst. för medicin och biokemi, , School of Medicine, University of California, San Francisco, Medical Biochemistry, 1980-1982, Post Doc
• Institutionen för utvecklingsbiologi, The Beckman Center, Stanford University School of Medicine, Medical Genetics, 1992-1993, visiting professor

Tillsättningar 

• 1993- Professor, Institutionen för anatomi, fysiologi och biokemi, SLU, Uppsala
• 1982-1990 Docent, Institutionen för biokemi I Karolinska Institutet
• 1978-1980 Docent, Institutionen för biokemi I Karolinska Institutet 

Undervisning och handledning

Jag deltar i introduktionskursen för vårdpersonal, djur och biomedicinsk baskurs för veterinärer.

Handledning av doktorander

• Huvudhandledare för doktorander: 11
• Biträdande handledare för doktorander: 5
• Doktorander pågående: 1

Samarbeten

• I samarbete med forskare vid Ohio State University har nya anticancer nukleosider (innehållande 10 boratomer) utvecklats och använts i cancer neutronstrålning terapi. I Uppsala karakteriserar vi ytterligare fosforylering av tidigare identifierade Borano-tymidin föreningar för att maximera anti-cancer effekt. 

• Vi har ett mångårigt samarbete med läkemedelsföretag Medivir och Tibotec Inc, Belgien, för att undersöker effekten av anti-virus nukleosidanaloger aktiva mot hepatit C-virus. Vi har studerat stegen i fosforylering av nukleosider för att kunna förutsäga eventuella biverkningar och öka behandlingseffektiviteten.

• Ett framgångsrikt samarbete med forskare på molekylärbiologi avdelningen, SLU / BMC har lett till fastställande av strukturen hos flera av de ovan nämnda enzymer.

• Studier av interaktioner av kända läkemedel (45 FDA godkända nukleosid läkemedel) och specifika enzymer i nukleotidmetabolism har utförts tillsammans med P. Nordlund, vid Karolinska Institutet